Улицу близ реки в самом центре Санкт-Петербурга начали активно застраивать с самого основания города. Именно здесь возвели первое каменное здание в округе — дворец Александра Меншикова, а также церковь, здание Двенадцати коллегий и Кунсткамеру. В 1725 году появился деревянный наплавной мост через Большую Неву. До этого противником их строительства был сам царь Петр I, считавший, что горожане обязаны передвигаться только на лодках.
Частый размыв почвы волнами и рыхлый берег нередко препятствовали появлению новых зданий, и в 1790-х годах набережную наконец укрепили. В начале XIX века ее облицевали гранитом и реконструировали Исаакиевский наплавной мост. Его сделали каменным, добавили освещение, тротуары и спуски к воде. В 1850 году построили Благовещенский мост, а Исаакиевский переместили ближе к стрелке Васильевского острова и стали называть Дворцовым. Почти через 40 лет набережную нарекли Университетской по находящемуся на ней Петербургскому университету. В советское время по ней даже ходили троллейбусы и трамваи, однако после 1990-х годов пути убрали.